国家蛋白质科学研究(北京)设施清华基地
清华大学蛋白质研究技术中心

国家蛋白质科学研究(北京)设施是由国家发改委批准,国家发改委、总后勤部、教育部和北京市政府共同投资,由军事医学科学院、清华大学、北京大学等单位共同建设的一项国家重大科学基础设施;其中,以电镜为主的复合结构蛋白质组解析系统及功能蛋白质组研究系统的部分设施由清华大学负责实施,主要由冷冻电子显微学分系统、X-射线晶体学/核磁分系统、辅助功能及配套支撑分系统三部分构成。

在清华基地设施建设基础上,成立“清华大学蛋白质研究技术中心”(简称蛋白质中心)。该中心归属学校实验室与设备处业务领导、挂靠生命科学与医学研究院,作为国家级蛋白质科学研究平台和清华大学校级科研与公共服务平台并行及管理,设蛋白质冷冻电镜平台、细胞冷冻电镜平台、生物计算平台、X射线晶体学平台、蛋白质制备与鉴定平台、核磁技术平台、细胞影像及功能分析平台、蛋白质组学与代谢组学平台、基因合成及测序平台等9个平台。

蛋白质中心专家指导委员会根据学科发展需要负责制定清华基地发展规划咨询及论证、编制清华基地实施方案、审定技术服务项目及内容、审议服务项目的收费标准等,专家指导委员会不直接参与管理及对外服务;蛋白质中心主任负责日常工作与全面管理;各平台技术主管负责本平台的设备设施运行、开放服务与技术培训及研发;专职研究人员、工程师、技术员,在平台主管的指导下负责仪器设备的使用与维护,开展技术科研及对外服务活动。

冷冻电子显微学系统是蛋白质中心的核心设施,目前冷冻电镜平台已经配备了3台世界上最先进的FEI Titan Krios 300KV场发射冷冻透射电子显微镜,配置单电子计数探测器(即K2相机)可将蛋白结构解析到近原子分辨率级别。X-射线晶体学系统具有全国最全面的蛋白质结晶所需的设备以及国际上顶尖配置的大分子单晶衍射仪和小角散射,这些设备可以为从事蛋白质结构研究的科研人员提供蛋白晶体筛选制备、衍射数据收集、蛋白质结构解析等方面的强大技术支持。辅助功能及配套支撑分系统拥有世界领先水平的高性能计算机集群、高分辨液质联用系统、超高分辨光学显微镜、流式细胞分选仪、最新版本的高通量测序仪等,为蛋白质的鉴定、结构及相关功能研究提供了尖端的技术支持。

清华大学基地已经建成为世界规模最大的冷冻电子显微学实验室及结构生物学研究平台,并于2017年7月通过教育部单项验收。

依托基地先进的科研设施,清华大学做出了诸多具有国际影响力的工作,在世界顶尖学术期刊《自然》、《科学》和《细胞》上以通讯作者的身份发表高水平研究论文50余篇,并为以下世界级的成果提供了核心支撑。

(一)施一公教授研究组的“酵母剪接体高分辨率三维结构及其工作机理研究”项目被评为2015年度“中国十大科技进展”和2015年度“中国高等学校十大科技进展”项目,该项目于2015年8月在国际顶级期刊《科学》同时在线发表了两篇背靠背研究长文,《3.6埃的酵母剪接体结构》、《前体信使RNA剪接的结构基础》。这是科学家首次捕获到真核细胞剪接体复合物的高分辨率空间三维结构,并阐述相关工作机理。该研究成果将对我们理解剪接体相关疾病的发病机理以及发展针对这些疾病的治疗方案具有明显的长期影响。
2015年8月至今,施一公教授研究组共报道了剪接反应中5个关键状态剪接体复合物的高分辨率结构,提供了迄今为止最为清晰的剪接体不同工作状态下的结构信息,大大推动了RNA剪接研究领域的发展。

(二)颜宁教授研究组的“肌肉兴奋-收缩偶联的分子机理探索”项目被评为2016年度“中国高等学校十大科技进展”项目;相关成果在国际顶级期刊《自然》和《科学》上发表5篇高水平论文,包括《兔源RyR1的近原子分辨率结构》、《兰尼碱受体1(RyR1)的中央结构域是远距离变构门控通道开放的传感器》、《电压门控钙离子通道复合物Cav1.1的三维结构》、《电压门控钙离子Cav1.1通道3.6埃分辨率结构》、《2型Ryanodine受体RyR2门控机制的结构基础》。利用前沿的单颗粒冷冻电镜技术,在世界上首次解析了骨骼肌中RyR1和Cav1.1以及心肌中RyR2的近原子分辨率结构,这一系列突破为理解肌肉兴奋收缩偶联过程提供了关键的结构基础,为理解与多种疾病相关的电压门控钙离子通道和钠离子通道的功能和机理提供了分子基础,也为基于结构的药物研发提供了理论指导。

(三)谢道昕教授研究组“植物分枝激素独脚金内酯的感知机制”项目被评为2016年度“中国高等学校十大科技进展”项目。该研究成果发现了新型的激素活性分子CLIM,并揭示了一种全新的激素识别机制,是生命科学领域激素研究的重大突破,具有重大科学意义。该研究可为作物株型改良和寄生杂草防治提供理论指导,具有潜在应用前景。《自然》同期的News & Views专文评述推荐了该成果。

(四)杨茂君教授研究组的“线粒体呼吸链超级复合物的结构与功能”入选由中国科协生命科学学会联合体组织并被为评为2016年度“中国生命科学领域十大进展”。其研究组在国际顶级期刊《细胞》上发表的文章《哺乳动物呼吸链超级复合物I1III2IV1的结构》入选细胞出版社2016中国年度论文。该研究成果在清华大学罗姆楼召开新闻发布会,并被央视新闻联播进行专题报道,这一研究成果对治疗细胞呼吸相关的疾病提供了重要的结构基础。

(五)高卫平教授研究组通过基因工程技术以及化学生物学等多学科交叉手段设计合成具有肿瘤靶向性和酸敏性的类弹性蛋白多肽-药物偶联物LHRH-ELP-DOX纳米颗粒,2017年在药剂学国际顶级期刊《控制释放杂志》上在线发表合作论文《肿瘤靶向,pH和超声响应的多肽-阿霉素纳米偶联物克服肿瘤耐药性》首次提出通过超声引发纳米颗粒酸敏性腙键断裂以促进药物释放,同时提高肿瘤组织通透性,加速药物入胞并逃逸细胞耐药机制,有效提高了肿瘤治疗效果。

蛋白质中心旨在建立标准化、自动化的工程技术手段,以提升蛋白质结构解析水平,高精度地测定从蛋白质分子到全细胞的三维结构,并在此基础上揭示蛋白质及其复合体的功能、规模化制备蛋白/抗体,建成具有国际一流水平和综合示范作用的蛋白质科学研究的核心基地。